故事紧接《人类清除计划3》。从贩毒集团手中脱逃的阿德拉与丈夫胡安自墨西哥来到美国得克萨斯州生活，后者在塔克家族的牧场工作。胡安深受塔克一家的族长，凯莱布的赏识，但这也让凯莱布之子迪伦心生妒忌。但在一年一度的“人类清除计划”过后的早上，一支地下组织意图将杀戮继续进行下去，让全美陷入狂乱之中。包括迪伦妻子和妹妹在内的塔克一家也遭受波及，迫使众人联合起来对付暴徒，并设法逃入开放边境仅有六小时的墨西哥。...

弗兰克（约翰·哈克斯JohnHawkes饰）的妻子先他一步去世了，临死前，她把自己的骨灰托付给了弗兰克，嘱咐他一定要将它们洒在她位于爱尔兰的家乡的土地上。就这样，弗兰克踏上了前往爱尔兰的旅途，根据妻子的遗愿，他不得不带上与自己关系非常疏远的儿子肖恩（罗根·勒曼LoganLerman饰）。对于肖恩来说，他甚至都不愿意见到弗兰克，更别说和他一起旅行了。然而，一连串意外的发生让经济窘迫的他不得不暂时低头...

伊萨克是一位为美国宇航局工作的年轻科学家，他通过工作中的一颗卫星意外地接收到来自太空的神秘信号，从而解决了日常生活中的困难。当他开始调查坠机地点时，他的整个世界都颠倒了——他被外星人绑架了。他发现他的相机就在他旁边，意识到他把整件事都录下来了。现在唯一的问题是当他试图告诉他最亲近的人，他们不相信他。...